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儿童临床医学家凯瑟琳•迪恩（珍妮弗•洛佩斯JenniferLopez饰）供职于一家研究大脑的医疗研究机构，她的任务是通过高技术手段陷入幼年患者的梦境中，治愈她们幼小心灵中的疮疤。警方接到报案，说当地有很多幼女失踪。负责此案的FBI探员（文斯•沃恩VinceVaughn饰）断定，此举为一个连环作案的变态凶手所为。经过调查，警方锁定了犯罪嫌疑人——卡尔•斯塔格（文森特•德奥诺费奥VincentD’Onofrio饰），但是苦于他守口如瓶，无法救出被他囚禁的女孩。这时，警方联系了凯瑟琳，希望她可以通过梦境的方法，

想象一下，连环杀手一次又一次的侵入到被害人的脑中，直到被害人祈求永久地死去。这一次，美丽的女探员换成了苔丝·圣地亚哥。

一批为美军研制秘密武器的科学家神秘失踪。Tyler领导的海军陆战队员奉命前去查明真相，途中遭遇前所未见的强大敌人，一场大杀戮开始了……OnaremoteUSArmyfacilityagroupofscientistsconductingtopsecretweaponexperimentsvanish.AnelitecovertopsteamcommandedbyLt.Tyler(KevinSorbo)istaskedwithrecoveringthemissingpersonnelwithin24hour

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。